En 337 avant JC, Philippe de Macédoine, le père d'Alexandre, est nommé guide suprême de la Ligue hellénique. En effet, les cités grecques se sont coalisées contre l'ennemi perse. Autrefois envahis pas les perses, les grecs vont mener une guerre de représailles. A la mort de son père, Alexandre va devenir le plus grand conquérant du monde antique.

A la fin du mois d'octobre 333 av. JC, Alexandre a conquis presque toute l'Asie Mineure et s'apprête à entrer en Syrie. Il rencontre à Issos en Cilicie l'armée de Darius III.

Au cours de la bataille, le souverain perse prend la fuite mais sa famille est retenue en otage: sa femme, sa soeur et ses trois enfants. Alexandre va les traiter avec beaucoup d'égard tout en refusant de négocier.

Alexandre poursuit son périple le long de la côte phénicienne, prend Tyr puis Gaza. Les perses perdent de plus en plus de terrain. Leur empire est sur le point de s'effondrer.

Dix ans plus tôt, l'Egypte est retombée sous la domination perse. Vaincu par Artaxerxès III, Nectanébo s'est réfugié en Haute-Egypte. Le peuple egyptien tente vainement de se révolter.

Un émissaire égyptien, Sematoutefnakht, va  assurer Alexandre que les portes de l'Egypte lui sont grandes ouvertes.

En octobre 332 av. JC, Alexandre sait que Darius rassemble ses troupes à Babylone pour une contre-attaque mais la saison n'est pas propice, à cause des tempêtes de sable, pour continuer les hostilités. Le Macédonien décide d'une pause égyptienne. Alexandre entre en Egypte.

Masakès rend vite les armes et Alexandre rétablit les privilèges du clergé égyptien. En décembre 332 av. JC, il recoit les titres de Pharaon "sublime porte", roi de Haute et de Basse-Egypte, bien aimé d'Amon, fils de Rê. Il va ensuite procéder à des changements administratifs. Il fait construire la ville d'Alexandrie, célèbre pour son phare et sa bibliothèque.

Alexandre quitte Memphis en 331 av. JC, le 21 mars. Darius va subir de nouvelles défaites et s'enfuir vers l'est.

L'odyssée d'Alexandre reste l'une des plus extraordinaires aventures de l'Antiquité.

Après sa mort, ses Généraux vont se partager son empire. Les Lagides (les Ptolémées) vont régner sur l'Egypte avant la prise de pouvoir par Rome en 30 avant JC.